什么是流行的，什么不是：過(guò)去20年中香氣分子化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

Nicolas Armanino 于 1985 年出生于巴西。他畢業(yè)于蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，在那里他還獲得了與 Erick M. Carreira 一起研究金屬催化烯烴官能化的博士學(xué)位。然后，他在慕尼黑的 LMU 進(jìn)行了博士后研究，與 Dirk Trauner 教授合作研究真菌聚酮化合物的全合成。 2016 年，他加入了位于杜伊本多夫的奇華頓香精研究中心，致力于發(fā)現(xiàn)新的香料成分。

Julie Charpentier 于 1987 年出生于盧森堡，在洛桑 EPF 和斯坦福大學(xué)與 Jerome Waser 和 Barry M.Trost 一起完成了本科教育。在諾華醫(yī)藥化學(xué)行業(yè)實(shí)習(xí)后，她在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，在 Antonio Togni 小組工作。2016 年，她加入奇華頓從事有機(jī)氟香料材料開(kāi)發(fā)的博士后研究，之后擔(dān)任目前的研究科學(xué)家職位，香料成分發(fā)現(xiàn)小組的骨干成員。

Felix Flachsmann，1968 年出生于瑞士。在獲得蘇黎世大學(xué)有機(jī)化學(xué)學(xué)位后，他在日內(nèi)瓦大學(xué)和馬爾堡大學(xué)跟隨 Wolfgang Oppolzer 和 Paul Knochel 攻讀有機(jī)金屬化學(xué)博士學(xué)位。作為斯克里普斯海洋研究所 William Fenical 小組的博士后研究員，他開(kāi)發(fā)了抗炎假珊瑚素的合成類似物。自 2000 年以來(lái)，他一直是奇華頓發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)的一員，專注于香水前體和新氣味劑的開(kāi)發(fā)。他是弗里堡大學(xué)和蘇黎世大學(xué)生物有機(jī)化學(xué)的指定講師。

Andreas Goeke 于 1964 年出生于德國(guó)，在伍珀塔爾大學(xué)、馬爾堡大學(xué)和海德堡大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)，并于 1994 年在 Günter Helmchen 獲得了“茉莉素天然產(chǎn)物的合成”的博士學(xué)位。繼京都大學(xué)對(duì)映選擇性過(guò)渡金屬的博士后1997年加入奇華頓，師從Yoshihiko lto和牛津大學(xué)催化領(lǐng)域，2005年被分配到上海成立研究部。自 2010 年以來(lái)，他一直在香水科技中心領(lǐng)導(dǎo)探索小組。該小組的主要目標(biāo)是使用專有的標(biāo)志性氣味劑豐富調(diào)香師的調(diào)色板，從而提高可持續(xù)性、性能和享樂(lè)特征。

Marc Liniger 1985 年出生于瑞士。他在巴塞爾大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)，并在 Andreas Pfaltz 獲得碩士學(xué)位。 2009年開(kāi)始在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院攻讀博士學(xué)位，師從Karl-Heinz Altmann全合成抗腫瘤天然產(chǎn)物（根瘤菌素WF-1360F）。2013年獲得瑞士國(guó)家科學(xué)基金會(huì)博士后獎(jiǎng)學(xué)金，加入加州理工學(xué)院的 Brian M. Stoltz 小組致力于連續(xù)釕催化和扭曲酰胺的全合成。自 2015 年以來(lái)，他一直是奇華頓新香料成分發(fā)現(xiàn)小組的研究科學(xué)家。

菲利普·克拉夫特(Philip Kraft)，1969 年出生于德國(guó)，在基爾大學(xué)獲得文憑和博士學(xué)位，在 Wemer Tochtermann 大環(huán)麝香研究小組工作。1996 年，他加入奇華頓當(dāng)時(shí)在杜本多夫的香精研究中心，并在2001 年晉升為首席化學(xué)家，2008 年晉升為組長(zhǎng)。自 2015 年起，他擔(dān)任發(fā)現(xiàn)小組的研究員，特別關(guān)注新氣味劑的合理設(shè)計(jì)和合成、分子建模和結(jié)構(gòu)-氣味關(guān)系。為了讓更廣泛的科學(xué)界了解香料化學(xué)這個(gè)迷人的主題，他共同組織了皇家化學(xué)學(xué)會(huì)和 Gesellschaft Deutscher Chemiker 的香料和香料會(huì)議，并在蘇黎世伯爾尼大學(xué)和 ETH 講授香料化學(xué)。

8.木質(zhì)香氣香氣分子

8.1干凈、涼爽、有治療作用的廣藿香

盡管廣藿香油似乎是嬉皮士時(shí)代的過(guò)時(shí)遺物，但它仍然像20世紀(jì)60年代一樣必不可少。每年1600-1800噸，[174]廣藿香油是除柑橘油外最常用的精油。其獨(dú)特的氣味，以完美平衡的樟腦、木質(zhì)香和泥土香為特征香氣，是所有香水家族不可或缺的。由于橡樹(shù)的使用限制，今天的廣藿香定義了“Coco Mademoiselle”（香奈兒，2001）中獨(dú)特的西普香熏，其中使用了約3%的廣藿香油。香奈兒甚至用12%的廣藿香精油制作了這款“Intense”（2018）香水。到目前為止，其嗅覺(jué)的復(fù)雜性和誘人的價(jià)格阻止了合成廣藿香香氣分子的引入。經(jīng)過(guò)一場(chǎng)激烈的歷史性辯論，[175,176]這兩種廣藿香醇對(duì)映體的立體選擇性合成[177]確立了（–）-廣藿香醇（206）作為廣藿香油的香氣原理，只有少量（+）-或廣藿香烯醇（207）[178]的貢獻(xiàn)，且?guī)缀鯖](méi)有或四廣藿香醇（208）的影響。[179]含量為25–45%的（–）-廣藿香醇（206）是主要成分，可通過(guò)分餾蒸餾分離和結(jié)晶得到。這樣的品質(zhì)是Monique Rémy實(shí)驗(yàn)室的“Healingwood”。

圖19.廣藿香油206–208的天然香氣分子、高濃度的廣藿香羥基酮209，其弱核心骨架1-羥基-1-甲基螺環(huán)[4.5]癸烷-2-酮（210）和環(huán)反轉(zhuǎn)類似物211，以及具有廣藿香香氣的兩種羥基四氫呋喃212和213。

在羥基酮209中發(fā)現(xiàn)了一種高效的廣藿香氣香氣分子（閾值 0.027 ng/L空氣），它以0.15–0.9%的比例形成，是Nazarov環(huán)化反應(yīng)的副產(chǎn)物，[180,181]值得注意的是，Me2C-7的軸向甲基取代基與C-1的羥基和甲基之間的原子間距離很短，導(dǎo)致了極端的空間擁擠（圖19）。J.E. Amoore已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)有球形位阻效應(yīng)的副產(chǎn)物具有樟腦香氣，[182]并且甲基甲醇官能團(tuán)似乎是廣藿香氣的結(jié)構(gòu)要求。去除高效的廣藿香香氣分子209中的立體結(jié)構(gòu)單元，露出其核心骨架210，只會(huì)產(chǎn)生微弱的果香和花香（閾值 63.5 ng/L空氣）。在211的設(shè)計(jì)中，210的螺旋環(huán)系統(tǒng)被倒置，展示了樟腦、木質(zhì)氣和泥土的特征香氣。[183]對(duì)于在空氣介質(zhì)中17.2 ng/L的識(shí)別閾值，211的氣味閾值也相當(dāng)高。然而，雙功能供體或受體單元可以傳遞特征性的廣藿香香氣，如與茶螺烷相關(guān)的四氫呋喃醇212[184]和213（圖19）所示。[185,186]這種結(jié)構(gòu)通常與黑醋栗的果味有關(guān)（見(jiàn)上文）。

酮醇209在（–）-廣藿香醇（206）上的疊加表明偕二甲基可以被羰基取代。這一點(diǎn)已被青香香氣分子環(huán)醛碳的全合成所證實(shí)，其具有分子內(nèi)Prins反應(yīng)（方案23）。目標(biāo)結(jié)構(gòu)220實(shí)際上也是一種有著木香、泥土香的廣藿香香氣分子，其強(qiáng)度（閾值 2.1 ng/L空氣）與（–）-廣藿香醇（206）相似。[187]在沒(méi)有注意到220的嗅覺(jué)特性的情況下，它已經(jīng)被描述為外消旋（±）-廣藿香醇（rac-206，方案23）全合成的中間體。[ 188]

方案23.環(huán)醛C（214）合成廣藿香羥基酮220并轉(zhuǎn)化為外消旋廣藿香醇（rac-206）。

（–）-廣藿香精油（206）的泥土香氣導(dǎo)致了另一種疊加分析，揭示了土臭素類型的修改。206和脫羰基211的疊加表明順式十醇223的合成具有一些廣藿香香氣。[189]然而，由于缺少泥土氣息，這通常是硅烷化合物的一個(gè)屬性，因此環(huán)系統(tǒng)被打開(kāi)，中心的四元碳原子被硅烷取代。由此產(chǎn)生硅的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)224具有一種廣藿香氣味，閾值為1ng/L空氣。[190]二環(huán)丙基甲基衍生物225已經(jīng)改善了嗅覺(jué)特性，但三環(huán)丙基結(jié)構(gòu)226的效力最高，空氣濃度為0.14 ng/L[190]，這可以通過(guò)其在206上的良好疊加來(lái)解釋。Carba的類似物227氣味也屬于廣藿香，但其閾值為0.33ng/L，比226弱得多。

圖20.過(guò)去20年中發(fā)現(xiàn)的其他新型廣藿香香氣分子概述。

四甲基取代三環(huán)[3.3.1.02,7]壬-6-酮228（圖20）可通過(guò)分子內(nèi)光環(huán)化或路易斯酸催化的[2+2]-環(huán)加成6-（2'，3'-二甲基-2'-烯-1'-基）-2,6-二甲基環(huán)己-2-烯-1-酮獲得，并具有非常自然的木香和廣藿香氣味。[191]然而，由于閾值為32ng/L太弱，而無(wú)法引入。Patchwood（229）[192]是為數(shù)不多的商用廣藿香人工合成品之一。它是由月桂烯和丙烯醛的Diels–Alder加合物與甲酸和磷酸環(huán)化[193]，然后酸催化重排[194]形成的，例如，它被用于“Polo Ultra Blue”（Ralph Lauren，2018）。另一種商用廣藿香香氣分子是Coolwood（230圖20），[195]由甲基環(huán)戊二烯二聚體合成，在“The One Mysterious Night”（D&G，2018）中的含量為0.1%。

方案24.通過(guò)大腸桿菌生物發(fā)酵生產(chǎn)Clearwood。

由于（–）-廣藿香醇（206）的完全合成永遠(yuǎn)無(wú)法與天然油的價(jià)格和嗅覺(jué)復(fù)雜性競(jìng)爭(zhēng)，因此提出了一種生物技術(shù)替代品：Clearwood[196]，香水行業(yè)的第一種替代品。如方案24所述，它由廣藿香醇合酶通過(guò)大腸桿菌細(xì)胞發(fā)酵產(chǎn)生，該合酶將（2Z，6E）-法尼基焦磷酸[（2Z，6E）-232]轉(zhuǎn)化為（–）-廣藿香醇（206）。該工藝不提供純倍半萜206，而是精油中的萜烯混合物。因此，Clearwood被認(rèn)為擁有“新鮮廣藿香的所有高貴氣味”，但它很容易與天然廣藿香油區(qū)別開(kāi)來(lái)，因?yàn)樗恼聊X香氣、木質(zhì)氣、泥土香氣、辛辣感和皮革的特征香氣不太明顯，這是由于通過(guò)不同發(fā)酵過(guò)程干燥和儲(chǔ)存葉子時(shí)形成的微量成分導(dǎo)致。在廣藿香醇的這些伴隨成分中，2-甲基異龍腦（231，圖20）已被確定為關(guān)鍵的高強(qiáng)度香料，通過(guò)向Clearwood中添加含有231的互補(bǔ)混合物，可以重現(xiàn)廣藿香油的真實(shí)香氣和嗅覺(jué)印象。[197]Coolwood（230）與231在結(jié)構(gòu)上有一些相似之處，正如所料，它與231有著樟腦般的泥土特征香氣。

8.2類固醇、動(dòng)物、木質(zhì)香氣：檀香醇和特木倍醇

天然檀香油是一種珍貴而稀有的香水成分，它具有令人愉悅的木質(zhì)香氣、奶香、乳糖香氣，帶有尿酸和動(dòng)物香氣，讓人想起5α-雄甾-16-烯-3α-醇的氣味。[198]幾十年來(lái)，合成其關(guān)鍵氣味分子之一，（-）-β-檀香醇（檀香油中238，20–25%）一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。[199]2009年，F(xiàn)ehr等人從富含對(duì)映體的烯烴233（91%ee，方案25）中完成了（-）-β-檀香醇（238）的溫和對(duì)映選擇性合成，最初通過(guò)4步不對(duì)稱Diels–Alder反應(yīng)與熱解得到。[200,201]化學(xué)計(jì)量的路易斯酸介導(dǎo)的233與TMS保護(hù)的丙炔234的烯基反應(yīng)在保護(hù)被移除時(shí)產(chǎn)生丙炔醇235。然后，它作為化學(xué)和表面選擇性催化環(huán)異構(gòu)化或裂解反應(yīng)[202]的關(guān)鍵底物，導(dǎo)致不飽和醛236。236的區(qū)域選擇性加氫，然后進(jìn)行高度（Z）選擇性的改性Wittig反應(yīng)（Z/E 97:3），完成了（-）-β-檀香醇（238）（97%ee）的對(duì)映體富集合成。[200]

方案25. Fehr對(duì)映選擇性全合成（-）-β-檀香醇（238）。[200]

對(duì)于工業(yè)上可行的路線，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是高效引入（Z）構(gòu)型的高選擇性烯丙醇側(cè)鏈。這是由Birkbeck[203，204，205]和Fehr[206，207]通過(guò)三氟鋁介導(dǎo)的檀香萜烯（239）與二乙酸二烯酯240的Scriabine型偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)的，以優(yōu)異的外選擇性來(lái)一步反應(yīng)得到69%的產(chǎn)率烯醇乙酸241（方案26）。[203]然后，該中間體241在順丁烯二酸的催化量（88%產(chǎn)率，Z/E 98:2）存在下，使用陽(yáng)離子釕絡(luò)合物直接用作（Z）-選擇性1,4-氫化[206,207]的底物。[206]在甲醇鈉的存在下，通過(guò)乙酸烯丙酯基的脫保護(hù)，分三步從檀香烯（239）中反應(yīng)得到86%產(chǎn)率的外消旋β-檀香醇（238）。[203]在化學(xué)合成檀香醇的同時(shí)，人們對(duì)以糖為原料合成檀香萜烯、檀香醇甚至發(fā)酵檀香油的生物化學(xué)路線也很感興趣。Bohlmann及其同事率先從檀香樹(shù)(Santalum album)中分離和克隆了第一批萜烯合成酶[208、209、210]和P450[211、212]。檀香萜烯合成酶（SaSSy）在大腸桿菌中的表達(dá)使法尼基焦磷酸鹽（232）能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為β-檀香萜烯（242），以及α-檀香萜烯、α-外香檸檬烯和外-β-檀香萜烯（方案26）。[209]然后在體外用來(lái)自釀酒酵母微粒體的P450單加氧酶將該萜烯混合物242氧化為（-）-β-檀香醇（238），作為次要成分，以及其他氧化萜烯。[211]

方案26.最先進(jìn)的化學(xué)合成[203,206]和生化合成[211]檀香醇，用于發(fā)酵檀香油。PP=二磷酸。

在Bohlmann研究的同時(shí)，工業(yè)研究[213、214、215]共同開(kāi)發(fā)了該領(lǐng)域，并在過(guò)去幾年中進(jìn)一步加強(qiáng)了這一領(lǐng)域。[216,217,218]挑戰(zhàn)在于在單個(gè)生物體中共同表達(dá)單獨(dú)步驟的酶，即法尼基焦磷酸（FPP）合酶、檀香萜烯合酶、細(xì)胞色素P450檀香萜烯氧化酶和P450還原酶。事實(shí)證明，這在工程釀酒酵母細(xì)胞[212]和大腸桿菌[214]中是可能的。2020年，以Dreamwood的名義，在檀香萜烯和香檸檬醇的混合物中進(jìn)行發(fā)酵得到衍生物238。[219]

方案27. 描述了20世紀(jì)70年代Timberrol（245）的合成及其立體異構(gòu)體的概述。[220]

另一種具有類固醇嗅覺(jué)含義的重要木質(zhì)香氣的是Timberol （245），1978年首次獲得專利（方案27）。[220]將檸檬醛與戊烷-2-酮縮合成假紫羅蘭酮衍生物243，然后酸催化環(huán)化成244，并完全還原成飽和醇245。[220]例如，Timberol最近在“CH Insignia Men”（Carolina Herrera，2018）中的使用率為4.5%，在“First Instinct Extremefor Men”（Abercrombie&Fitch，2018）中的使用率為4.3%。

表1. 不同品質(zhì)特木倍醇(Timberrol)和賽木香醇(Norlimbanol)的異構(gòu)體分布和氣味閾值（th）。

如今，特木倍醇Timberol（245）含有23%的反式異構(gòu)體246和66%的順式異構(gòu)體247（表1，方案27）。反式異構(gòu)體246是木香-類固醇香、粉脂氣的主要來(lái)源，而順式異構(gòu)體247是弱花香。[221]特別是，（1'R，3S，6'R）-異構(gòu)體246a是主要的氣味分子[222]，而（1'R，3S，6'R）-異構(gòu)體246b的貢獻(xiàn)較小。

方案28. 賽木香醇Norlimbanol246a最有效（1'R，3S，6'S）異構(gòu)體的對(duì)映選擇性合成。

第一個(gè)對(duì)映選擇性合成最有效（1'R，3S，6'S）構(gòu)型的異構(gòu)體246a于2004年發(fā)表（方案28）。[222]將（S）-香茅醛（248）環(huán)化，然后還原、對(duì)甲苯磺酰化并用KSPh取代，得到硫醚250，其進(jìn)一步氧化為砜251。（S）-2-丙氧基環(huán)氧乙烷（252）與鋰化砜251的環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)，在用萘酰鋰（1'R，3S，6'S）-異構(gòu)體246a以99%de和大于99%ee處理后提供。[222]

多年來(lái)，市場(chǎng)上出現(xiàn)了許多不同品質(zhì)的 Timberol（表1），其中外消旋體246（47%–48%）的數(shù)量不斷增加，如Norlimbanol[ 223 ,224 , 225 ]、Nimberol和Karmawood，最近甚至出現(xiàn)了富含（3S）的手性化合物，如右旋Dextramber和 Norlimbanol Dextro[222]，它們含有高達(dá)90–93%的強(qiáng)反式-（3S）異構(gòu)體246a/b。

8.3帶有琥珀香氣的木香香氣分子：龍涎酮和有抱負(fù)的替代者

龍涎酮（254，圖21）[226]是最重要明顯的木質(zhì)琥珀香氣的填料之一，因此廣泛存在于所有類別和部分的香水中。全世界每年的消耗量超過(guò)數(shù)千噸，由于其有限的生物降解性，導(dǎo)致地表水中的可檢測(cè)量變少。[227]由于龍涎酮的潛在環(huán)境影響，它最近在2019年受到了美國(guó)環(huán)境保護(hù)局的審查。雖然龍涎酮的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)似乎仍然可以忽略，[228]尋找替代品是很重要的。

圖21. 龍涎酮組分254、255和Iso Gamma（257）以及Georgywood （256）的概述。

1990年，人們發(fā)現(xiàn)龍涎酮中的主要異構(gòu)體254只有微弱而模糊的氣味（th 500 ng/L空氣），而外消旋體255（th 0.005 ng/L空氣）中5%的雜質(zhì)（被稱為“龍涎酮Plus”）是主要的氣味分子。[229，230]2004年，Hong和Corey合成了255的兩種對(duì)映體，并發(fā)現(xiàn)（+）-（1R，2R，8aS）-255具有強(qiáng)烈的木質(zhì)氣味，因此被稱為龍涎酮(arborone)，而其對(duì)映體(?)香氣較弱。[231]合成從惡唑啉催化的丁二烯（52）和2-甲基-2-烯醛（258）的對(duì)映選擇性Diels–Alder反應(yīng)開(kāi)始，以提供88%ee的手性醛260（方案29）。隨后氧化為羧酸和碘內(nèi)酯化/消除提供了γ-內(nèi)酯261，然后在內(nèi)酯打開(kāi)和側(cè)鏈引入后將其轉(zhuǎn)化為酮醛262。分子內(nèi)酸催化的羥醛縮合反應(yīng)得到263，其對(duì)甲苯磺酰腙與鄰苯二酚硼烷還原成一種中間二嗪，經(jīng)N2擠壓得到264。氧化還原操作和甲基格氏加成在15個(gè)步驟中完成了龍涎酮[（+）-255]的合成。[231]

方案29. Hong和Corey對(duì)映選擇性合成了強(qiáng)大的arborone[（+）-（1R，2R，8aS）-255]。[231]

雖然龍涎酮Plus[（±）-255]是在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間前發(fā)現(xiàn)的，但還不可能在工業(yè)規(guī)模上選擇性地合成它。取而代之的是，開(kāi)發(fā)出了氣味閾值為0.03ng/L空氣的強(qiáng)效Georgywood（256），并與Belambre（313）和Akigalawood（見(jiàn)上文）一起出現(xiàn)在“Genetic Bliss”（2018年）中。Georgywood（256）的氣味也主要是由于一種對(duì)映體被指定為(?)-（1R，2S）-通過(guò)光學(xué)拆分進(jìn)行合成（th 0.02ng/L空氣，圖21）。[232]Hong和Corey報(bào)道的對(duì)映選擇性合成證實(shí)了絕對(duì)立體化學(xué)。[231]與強(qiáng)大的（+）-（1R，2R，8aS）-255 arborone異構(gòu)體相比，值得注意的是，在 Georgywood的氣味分子中，與乙酰基相鄰的立體基因中心是倒置的[(?)-（1R，2S）-256，圖21]。

表2. 市場(chǎng)上不同品質(zhì)龍涎酮的異構(gòu)體比率。

2001年，Orbitone被注冊(cè)為商標(biāo)。它含有2.5%的龍涎酮Plus[（±）-255]（表2）。例如，“Orb_ital”（(Nomenclature，2015年）中就使用了它。市場(chǎng)上出現(xiàn)了不同品質(zhì)的濃縮龍涎酮（表2），而不是純龍涎酮（255）。千禧專用化學(xué)品率先申請(qǐng)專利，通過(guò)Diels–Alder 反應(yīng)得到中間體 265（方案30），之后在環(huán)化過(guò)程中使用磷酸和甲醇，將龍涎酮（255）含量濃縮至9.2%，幾乎是原始龍涎酮質(zhì)量的兩倍。從機(jī)理上講，向酮265中添加甲醇將為266至267的烯烴異構(gòu)化提供時(shí)間，后者隨后環(huán)化為龍涎酮（255）及其雙鍵異構(gòu)體（方案30）。[233, 234]

方案30. 龍涎酮的一項(xiàng)制備過(guò)程和龍涎酮 Plus[（±）-255]有更高含量的擬議理由。[233,234]

Belk后來(lái)申請(qǐng)了龍涎酮質(zhì)量專利，其中含有15–30%的異γ異構(gòu)體257（圖21）。[235]異 Gamma Super是標(biāo)志性香水“molecule01”（Escentric Molecules，2006）的唯一成分。此外，還引入了添加了龍涎酮的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品Timbersilk，其中含有0.07%的琥珀Xtreme（425），以及8.5%的龍涎酮（255）和13.5%的異 γ異構(gòu)體（257，表2）。最近，Sylvamber以迄今為止最高的14.9%的龍涎酮含量上市。

方案31. Casmirone（272）的工業(yè)合成。[236]

最近，Casmirone（272）作為一種香水[236]和除臭成分被引入市場(chǎng)（方案31）。[237]它很容易由廉價(jià)的環(huán)十二碳三烯（269）通過(guò)環(huán)氧化和開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備，以提供幾乎完全具有木質(zhì)香氣、芳香、麝香氣味的（E，E）-酮271。[236]然后用硝酸水溶液將雙鍵異構(gòu)化，以64%（4E，8E）-、23%（4E，8Z）-和12%（4Z，8E）-構(gòu)型異構(gòu)體的混合物形式提供Casmirone（272）。除了木本的芳香氣味，這種混合物還有青香香氣，更芳香，更有泥土氣息，更像香根草。[236]Casmirone（272）易于生物降解（71%，28天），這在木本植物中很少見(jiàn)，因此在未來(lái)可能成為重要的木本原料。

8.4香根草：從Khusimone 到Zizaenones

通過(guò)將新鮮的葡萄柚大頭草和一種特有的柔和且甜美的木質(zhì)香氣與干燥琥珀香氣相結(jié)合，香根草油在香水中構(gòu)成香味的過(guò)程可以用無(wú)數(shù)種方式來(lái)解釋。它甚至還帶有泥土-蔬菜的氣息，如“蘿卜香根草”（Comme des Gar?ons，2019）中所示，含有20%的香根草油。在“為愛(ài)而做”（Kilian，2018）中，使用了同樣高劑量的香根草油，這證明了香根草油不僅限于男性香水。香根草油是通過(guò)對(duì)香根草（Chrysopogon zizanioiides（L.）Roberty）的根部進(jìn)行水蒸汽蒸餾生產(chǎn)的，其全球消費(fèi)量約為300-400噸/年。[238,239]

圖22.香根草油的重要香氣成分包括葡萄柚、大黃香氣分子273–275、檀香或雪松木材料276和木質(zhì)琥珀香氣化合物277–280，這些成分提供了典型的香根草特征。

大多數(shù)對(duì)精油整體特性的貢獻(xiàn)是眾所周知的。例如，葡萄柚-大黃部分來(lái)源于α-香根酮（273）、β-香根酮（274）和諾卡酮（275）。泥土香氣是由（–）-geosmine形成的，奶油感的特征香氣源于（E）-isovalencenol（276）。最近，一種生產(chǎn)香根草油倍半萜混合物的生物技術(shù)工藝也被提出。[240]然而，人們?nèi)匀徊涣私獾湫偷哪举|(zhì)香根草特征香氣。文獻(xiàn)中唯一相似具有這種特征的成分是khusimone（277），在油中的含量高達(dá)2%（圖22）。[241]

基于香根草特有香氣分子的數(shù)量相當(dāng)有限，其中意外發(fā)現(xiàn)了螺環(huán)香氣分子282，[242]在距離α-取代羰基滲透載體5.0±0.5?處的四元碳的重要性導(dǎo)致了“香根草規(guī)則”的提議。庫(kù)西莫內(nèi)（277）和大多數(shù)文獻(xiàn)中的香根草香氣分子都滿足了這一設(shè)計(jì)規(guī)則。[243]然而，剖析了277的亞甲基和偕二甲基單元之間的鍵，得到了花螺環(huán)酮281，從而推翻了這一規(guī)則（th 42.0 ng/L空氣）。[244]Belhassen等人[245]最近報(bào)道，ziza-6（13）-en-3-酮（278）和2-表-ziza-6（13）-en-3-酮（279）構(gòu)成香根草油的主要?dú)馕遁d體，ziza-6（13）-en-3α-醇（280）輔助。沒(méi)有報(bào)道閾值數(shù)據(jù)，但二烯酮283具有木質(zhì)香根草氣味。這些zizaenones符合香根草規(guī)則的要求（圖23）；然而，一個(gè)開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)284，其中二烯酮基序被保留，疏水體被一個(gè)苯環(huán)模仿，結(jié)果只聞到微弱的木質(zhì)氣味（th 120 ng/L空氣）。[246]為了揭示香根草香氣分子的氣味原理，以確定zizaenone 的嗅覺(jué)特性，278–280的全合成仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

圖23. 香根草規(guī)則推導(dǎo)及其在 khusimone（277）和zizadienone（283）開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)281和284設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。

除了香根草油，乙酸香根酯是非常重要的，盡管它的成本很高。它是由香根草油的酒精部分乙?；?。Antoniotti等人最近報(bào)道了一種脂肪酶催化的?；磻?yīng)，以替代嚴(yán)酷的化學(xué)條件（H3PO4存在下的Ac2O）。[247]雖然khusimyl acetate是香根草酯的主要成分，但其主要?dú)馕斗肿颖环Q為norziza-2a-yl acetate（285，圖24）。[248，249]最近，Du?ach研究小組[250]報(bào)告了香根草氣味的螺旋氧化物286和287，它們來(lái)自廉價(jià)的檀香木香氣組分（R）-樟腦烯醛，但具有高的氣味閾值，分別約為50ng/L空氣和15ng/L空氣。

圖24.其他重要的香根草香氣分子包括商業(yè)壟斷的Vetyvalone（288）和Wolfwood（289）以及Epivone（290）。

第一種真正合成的香根草香氣分子是最近引進(jìn)的Vetyvalone（288）,[251]具有復(fù)雜的木質(zhì)香根草特征，氣味閾值為11ng/L空氣（圖24）。然而，也有以發(fā)明者Wolfgang Giersch[252]命名的Wolfwood（289），在“Mugler Cologne”（Mugler ，2001）和“Aura”（Mugler，2017）中被廣泛使用，以及Epivone（290），就是5-表-β-香根酮（290），是通過(guò)酵母發(fā)酵技術(shù)通過(guò)（–）-premnapirodiene[253]將其烯丙基碳氧化為羰基功能從葡萄糖中產(chǎn)生的，具有獨(dú)特的香根草香氣。

8.5在老虎眼中：香水中的香薰

盡管乳香（Boswellia spp.的樹(shù)膠樹(shù)脂）已經(jīng)被使用了數(shù)千年并進(jìn)行了大量的分析研究，但還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)單一的分子能傳遞其典型的氣味。然而，在一個(gè)不相關(guān)的研究背景下，2008年發(fā)現(xiàn)了一種有效且持久的乳香和“老教堂”狀化合物：2-甲基十一酸的氣味（291，圖25）。這一發(fā)現(xiàn)更令人驚訝，因?yàn)槠渌鸆12–C14羧酸只表現(xiàn)出微弱的蠟味。化合物291于2009年被命名為Mystikal（291）[254]，并在“La Fin Du Monde” （état Libre d’Orange，2013）中出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，Mystikal（291）是多種來(lái)源的天然產(chǎn)物，尤其是在雄性孟加拉虎（Panthera tigris tigrisL.）的區(qū)域標(biāo)記液中以外消旋形式存在。[255]在發(fā)現(xiàn)Mystikal（291）八年后，Cerrutti Delasalle等人[256]確定了乳香主要?dú)馕痘钚猿煞值慕Y(jié)構(gòu)，并將其命名為順式-（292）和反式乳香酸（293）。有趣的是，這兩種化合物可以被視為Mystikal的構(gòu)象受限類似物。乳香中的乳香酸（292/293）濃度低于GC和LCI儀器的檢測(cè)限，因此必須通過(guò)嗅覺(jué)來(lái)監(jiān)測(cè)乳香酸（292/293）的分離和純化。這可能就是為什么他們這么多年來(lái)一直被忽視的原因。

圖25. Mystikal（291）和乳香酸292、293。

9.   琥珀香型

9.1降龍涎香醚，優(yōu)級(jí)降龍涎香醚和Z11

降龍涎香醚是最有價(jià)值的香水成分之一，因?yàn)樗木?，明亮和持久的琥珀香氣。它?quot;Sauvage"（Christian Dior，2015）中占有突出地位，甚至在"Molecule 02"（Escentric Molecules，2008）中作為單組分溶液出售。它最初是在對(duì)鼠尾草（Salvia sclarea L.）成分進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化后發(fā)現(xiàn)的[257]，后來(lái)被確定為龍涎香酊劑的關(guān)鍵香氣分子。[258 ]降龍涎香醚（296）傳統(tǒng)上由不同的公司從一種從鼠尾草中分離出來(lái)的二萜二醇，（–）-香紫蘇醇（294）半合成而得，以>100噸/年的組合規(guī)模生產(chǎn)。

方案32.由香紫蘇醇合成降龍涎香醚

在過(guò)去的幾十年里，一些生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種昂貴材料有了的替代制造路線。Avoca是（+）-香紫蘇內(nèi)酯（295）的主要生產(chǎn)商，通過(guò)白色隱球菌的生物催化過(guò)程將（-）-香紫蘇醇（294）的化學(xué)氧化替換為（+）-香紫蘇內(nèi)酯（295）。香紫蘇醇直接轉(zhuǎn)換為香紫蘇二醇，一種跟高級(jí)的中間體296，受Hyphozyma roseonigra的影響，但這種微生物對(duì)（-）-香紫蘇醇的抗菌活性耐受性較低（294）。[260]

方案33.有關(guān)香紫蘇醇到香紫蘇內(nèi)酯或香紫蘇二醇的微生物轉(zhuǎn)換

以生產(chǎn)獨(dú)立于植物源材料的296為目標(biāo)，將香紫蘇醇的生物遺傳學(xué)途徑轉(zhuǎn)移到大腸桿菌中。作者已經(jīng)證明，香葉基香葉基二磷酸（GGPP）的生物合成涉及兩種二萜環(huán)化酶（方案34）。相應(yīng)的基因在大腸桿菌菌株中功能性表達(dá)，該菌株經(jīng)過(guò)基因改造，用于GGPP的過(guò)量生產(chǎn)，從而允許在1.5g / L時(shí)產(chǎn)生（-）-香紫蘇醇（294）。基于這些結(jié)果，在酵母中開(kāi)發(fā)了一種工業(yè)發(fā)酵工藝，這導(dǎo)致了一種名為優(yōu)質(zhì)降龍涎香醚的降龍涎香醚新品（Ambrox Super不要與"Superambrox"混淆，[262] 5（6）-脫氫-降龍涎香醚）。

方案34.在大腸桿菌中設(shè)計(jì)的（-）-香紫蘇醇（294）生物遺傳途徑。GGPP=香葉基基二磷酸；SsLPS：鼠尾草二磷酸合酶；SsScS:鼠尾草素合酶。

方案34中途徑的輕微變化導(dǎo)致了（+）-淚杉醇（299）的發(fā)酵過(guò)程，[263]這是強(qiáng)力的琥珀香型化合物琥珀酮（300）的起始材料。傳統(tǒng)上，淚杉醇是從新西蘭黃松樹(shù)的枯木Halocarpus biformis(Hook.) C. J.Quinn中提取出來(lái)的，這個(gè)新工藝應(yīng)該可以克服供應(yīng)限制。

方案35.在大腸桿菌中生產(chǎn)（+）-淚杉醇并將其轉(zhuǎn)化為琥珀酮（300）。SmCPPS=丹參椰酰二磷酸合酶；其他縮略語(yǔ)見(jiàn)方案34。

龍涎呋喃（296）的另一種創(chuàng)新方法涉及利用角鯊烯-霍普烯環(huán)化酶（SHC）的"倍半萜烯加1個(gè)碳原子"的方法。[ 264 , 265 ]所需的底物（E，E）-homofarnesol（EEH，303）是通過(guò)（E）-β-金合歡烯（301）到302的選擇性環(huán)丙烷基化，然后（E）-選擇性環(huán)丙基 - 甲醇重排所得乙烯基環(huán)丙烷合成的。[267] （E）-β-金合歡烯（301）又由糖通過(guò)工程酵母發(fā)酵制成。[92,93]

方案 36. β- 法尼烯(301) 向龍涎呋喃 (296) 的轉(zhuǎn)化。 NMU = N亞硝基-N-甲基脲。

嗜酸脂環(huán)酸桿菌野生型 SHC 酶被培養(yǎng)為用于生產(chǎn)龍涎呋喃的工業(yè)生物催化劑。產(chǎn)生選定 SHC 變體的大腸桿菌細(xì)胞將 303 轉(zhuǎn)化為龍涎呋喃 (296) 非對(duì)映體和對(duì)映選擇體。每重量單位的龍涎呋喃 (296)，與傳統(tǒng)的以快樂(lè)鼠尾草為原料的生產(chǎn)β-金合歡烯酵母的方法相比，甘蔗作為飼料所需的農(nóng)業(yè)用地少了大約100倍。

9.2新型合成琥珀

正如 2000 年已經(jīng)預(yù)測(cè)的那樣，[1]  帝王龍涎(309)在調(diào)香師中引起了極大的共鳴，并且可能在很大程度上支持了明顯的琥珀男香香水的趨勢(shì)。帝王龍涎由一種主要異構(gòu)體 309a 和相應(yīng)的次要非對(duì)映異構(gòu)體 309，這些異構(gòu)體由天然雪松烯（304）的環(huán)氧化反應(yīng)和水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成，以提供合成二醇和反式二醇307的混合物，其中只有合成二醇與丙酮(308)縮醛化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為帝王龍涎(309, 方案 37)。 [268]

方案 37. 氨溴環(huán)素 (309a/b) 的合成

例如帝王龍涎(309) 為巴西的“Burning Hot”（Avon，2013 年）提供了強(qiáng)大的琥珀基調(diào)，它是支持琥珀木質(zhì)特征持久性的關(guān)鍵，并且在“Blamage”中被過(guò)量使用（Nasomatto，2014）。它的強(qiáng)度、持久的特性和低香氣閾值激發(fā)了類似物的合成。 Dilk等人最近提出了名為 Ambrostar 的氨溴環(huán)素衍生物 310，它是用 2-戊酮縮醛化的產(chǎn)物。[269] Lem 隨后描述了相應(yīng)的不飽和變體 311 以及幾種較弱的類似物（圖 26）。[270]然而，到目前為止，沒(méi)有一個(gè)能比帝王龍涎(309) 本身更好的香氣分子。帝王龍涎（309）的差向異構(gòu)體312是迄今為止未知的、出乎意料的強(qiáng)效差向異構(gòu)體，最近被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)烈的琥珀氣味。這種在5號(hào)碳原子處具有倒置立體中心的材料是由5-表-α-雪松烯按與方案[271]中所述相似的順序形成的。

圖 26. 帶有雪松烷主體結(jié)構(gòu)的琥珀香氣分子。

源自樟腦的 Belambre (313, Scheme38) 是使用天然萜烯作為二醇和相應(yīng)縮酮的龐大骨架的另一個(gè)例子。它的合成已經(jīng)在之前的綜述中描述過(guò)，[1] 例如，它在“Methaldone”（Aether，2017）中得到了體現(xiàn)，它與 Ambermax（319）一起創(chuàng)造了一個(gè)強(qiáng)大的基礎(chǔ)來(lái)支持來(lái)自正如其創(chuàng)造者所描述的“外太空”的金屬氣味。

方案 38. 來(lái)自松節(jié)油原料的琥珀成分。

另一個(gè)有趣且可再生的琥珀材料結(jié)構(gòu)體是異長(zhǎng)葉烯（314，方案 38），最初是從松樹(shù)中分離出來(lái)的。 Symroxane (315) 是基于這種天然結(jié)構(gòu)的最新示例，[272]并且在“Givenchy Play for Her”（紀(jì)梵希，2010）中得到顯著體現(xiàn)。

令人驚訝的是，這些琥珀材料都不是可生物降解的，盡管它們都是基于天然化合物的結(jié)構(gòu)。由于生物降解的必要性成為香料化學(xué)中的一個(gè)重要選擇標(biāo)準(zhǔn)，[6] 由異長(zhǎng)葉烷酮 (317) 制備的不可生物降解的縮酮 316 沒(méi)有上市，盡管它具有誘人的特性和較低閾值。[273]相比之下，Piconia (317b) 通過(guò)與溴化乙基三苯基鏻進(jìn)行 Wittig 烯烴化反應(yīng)，然后與甲醛進(jìn)行Prins 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為伯醇 319，該伯醇以Ambermax 的形式引入，這是一種罕見(jiàn)的琥珀醇示例。[274]盡管Ambermax不易生物降解，但根據(jù)體外 S9 鱒魚(yú)肝臟試驗(yàn) (OECD 319b)，它不太可能發(fā)生生物累積。[9,275,276] 它具有強(qiáng)烈而實(shí)質(zhì)性的干琥珀味，帶有雪松木香氣和 0.05 ng/L 空氣的香氣閾值。例如，它被用于“Toy Boy”（Moschino，2019 年），這是一種辛辣的木質(zhì)－琥珀－陽(yáng)剛玫瑰香氣，它與 Sylkolide（388）和海地香根草油混合，形成木質(zhì)-干燥琥珀香氣。

結(jié)構(gòu)相關(guān)，雖然來(lái)自不同的起始材料，但使用 Ambramone（328，方案 39），例如，在“Birch & BlackPepper”（Jo Malone，2015）中。[277]月桂烯（320）與亞甲基戊醛（321）的 Diels-Alder 反應(yīng)將醛 322 在酸性條件下環(huán)化成雙環(huán)中間體 323，該中間體經(jīng)過(guò)一系列 [1,2]- 位移后，得到具有濃郁龍涎香香氣的三環(huán) Ambramone (328)。

方案 39. 月桂烯 (320) 和亞甲基戊醛 (321) 合成琥珀酮 (328)。

Acetarolle(332) 是一種強(qiáng)效的龍涎香香氣分子。它的合成非常經(jīng)典地以異戊二烯與雙親烯體329進(jìn)行Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)開(kāi)始。然后還原和縮醛化產(chǎn)生 Acetarolle (322, Scheme 40)。結(jié)構(gòu)相關(guān)的酮 333 和 334 顯示出芳香特征，[278]而中間醇具有明顯的木質(zhì)香氣，有趣的是，335 轉(zhuǎn)向了廣藿香-香根草香氣方向。 [279] Acetarolle 是“Sublime”（Carolina Herrera，2013）的關(guān)鍵成分。到目前為止，合成的、可生物降解的琥珀香氣成分非常稀缺（與天然的 Ambrox 和 Amberketal 相比），并且尋求這種可降解材料仍然是行業(yè)的重中之重。 [6]

方案 40. 從亞乙基二甲基環(huán)己酮 (329) 合成螺環(huán)酮、醇和乙酸酯。

10.麝香

10.1 時(shí)尚的和大環(huán)麝香

麝香構(gòu)成了香水的感性靈魂。熟練的調(diào)香師可以使用它們?yōu)榉试韼?lái)柔軟感，為新洗的衣物帶來(lái)舒適感，為精致的香水帶來(lái)性感的神秘感。它們?cè)谙闼械谋壤罡呖蛇_(dá)兩位數(shù)，這導(dǎo)致人們對(duì)價(jià)格更劃算的麝香的需求。雖然存在各種結(jié)構(gòu)類別的麝香，但大環(huán)麝香主要是可生物降解的，因此繼續(xù)成為香料化學(xué)家研究的重點(diǎn)。

十四碳的 Cosmone (336) 是市場(chǎng)上最小的高影響大環(huán)麝香（圖 27）。 [280]本質(zhì)上是麝香烯酮(373) 的縮環(huán)版本，它顯示出相似的結(jié)構(gòu)特征，同時(shí)由于其較小的尺寸而受益于較高的蒸氣壓。然而，與麝香烯酮相比，Cosmone (336) 的 (E)-異構(gòu)體而不是 (Z)-異構(gòu)體更強(qiáng)。 336 有助于“Moschino Pink Bouquet”（Moschino，2012 年）或“Be Jewelled”（Vera Wang，2013 年）的溫暖麝香基礎(chǔ)的構(gòu)建。

圖 27. 具有高香氣沖擊力的現(xiàn)代大環(huán)麝香以及精選的經(jīng)典麝香 Habanolide (343)、巴西酸乙二醇酯 (344) 和 Ambretolide (345)。

十五碳的 Exaltenone (Musk Z4,337)在4號(hào)位具有雙鍵（圖 27），有助于增加“Cologne Indélébile”的動(dòng)物型香氣（Frederic Malle，2015）。尋找更有效的麝香從而出現(xiàn)了 Nirvanolide (338)[281]，它具有令人愉悅的果味和它的氫化同系物 Polvolide (339)。Nirvanolide出現(xiàn)在Jacques Polge的“Bleu”（Chanel，2010 年）和“Un Jardin Sur LaLagune”（Hermès，2019 年）中的Polvolide中。Nirvanolide(338) 通過(guò)磷鹽 346 和醛 347 之間的 Wittig 反應(yīng)制備，設(shè)定所需的 (10Z)-烯烴幾何形狀（方案 41）。然后根據(jù)Collaud測(cè)試的反應(yīng)蒸餾方案，對(duì)所得的乙酸鹽掩蔽的羥基酸進(jìn)行脫保護(hù)和環(huán)化。[282] 大環(huán)化的熵障礙通過(guò)從平衡的低聚反應(yīng)混合物中蒸餾單體、大環(huán)產(chǎn)物來(lái)規(guī)避，從而避免了對(duì)昂貴的高稀釋操作的需要。

方案 41. Nirvanolide (338) 工業(yè)合成的關(guān)鍵步驟。

十六碳大環(huán)化合物表現(xiàn)出更溫暖、更具動(dòng)物性的麝香香調(diào)（圖 27）。新麝香Velvione (340)、Aurelione (341) 和 Globanone (342) 分別在 5、7 和 8 位不飽和。在“Mon Guerlain EDT”（嬌蘭，2017 年）中，Velvione (340) 與巴西酸乙二醇酯 (344)、Ambrettolide (345)、Helvetolide (383)、Habanolide (343) 以及5-Muscenone (373) 結(jié)合使用。

雙鍵為受體相互作用提供了額外的電子密度，也起到了限制構(gòu)象空間的作用。兩個(gè)雙鍵顯著降低了構(gòu)象自由度，如大環(huán)內(nèi)酯355 的設(shè)計(jì)所示（方案 42）。 [283]它是通過(guò)根據(jù) 348 的 C1 延伸至醛 349，然后 Knovenagel 縮合至 β,γ-不飽和酸 351 以短序列制備的[284]。與炔醇352 酯化，從香茅醇一步獲得，得到二炔353，它是進(jìn)行閉環(huán)炔烴復(fù)分解，然后氫化成 (Z)-烯烴 355。所得的大環(huán)炔烴可以還原為任一雙鍵異構(gòu)體，該策略已用于合成 Aurelion (341) 的兩種立體異構(gòu)體。[285]

方案 42. 通過(guò)策略性應(yīng)用閉環(huán)炔烴復(fù)分解合成二烯麝香 355。

由于大環(huán)化施加了嚴(yán)重的熵限制，因此開(kāi)發(fā)了幾種合成策略來(lái)規(guī)避它們。 Habanolide (343) 的低成本和巨大成功的關(guān)鍵是良好的的雙環(huán)斷裂，在我們之前的綜述中有所介紹。 [1]大環(huán)酮的 2-碳環(huán)擴(kuò)展如方案 43 中所示。將乙烯基親核試劑 357 添加到酮 356 中，并使所得乙烯醇 358 在 650°C 下進(jìn)行快速真空熱解，得到擴(kuò)展的大環(huán) 361。在這些條件下，甲醇 C-C 鍵的均裂被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致雙自由基 359 在烯丙基位置重組，從而生成360。 [286]這種策略的反復(fù)使用使合成幾種大環(huán)麝香成為可能。 Rüedi[287]進(jìn)一步探索了這種熱解擴(kuò)環(huán)策略，從乙烯基得到 C2 和 C1[288] 擴(kuò)環(huán)（方案 43 B-C）。 Cosmone (336) 是使用類似的 C2 擴(kuò)展策略[280]從環(huán)十二烯酮 (366) 開(kāi)始制備的（方案 43 D）。366 轉(zhuǎn)化為烯丙醇 367，然后在 85°C 堿存在下重排為 Cosmone (336)。雙離域雙自由基 368 的形成和氧陰離子取代基的弱鍵作用 [289]可以解釋該反應(yīng)相對(duì)低的活化勢(shì)壘。

方案 43. 大環(huán)擴(kuò)環(huán)策略： A) C2 擴(kuò)環(huán)策略。 B) Rüedi 的 C2 擴(kuò)展。 C) Rüedi 的 C1 擴(kuò)展。 D) Cosmone (336) 的工業(yè)合成。

研究人員已為合成天然麝香酮（374）付出了巨大的努力。它的工業(yè)前體 5-麝香烯酮 (373) 被發(fā)現(xiàn)比其母體天然對(duì)應(yīng)物更有效。在一份值得注意的報(bào)告中，[290] 科學(xué)家通過(guò)將環(huán)十二酮 (369) 分三步轉(zhuǎn)化為雙環(huán) 371（方案 44）來(lái)修改原始策略 [291]。然后在升高的溫度和壓力下將其暴露于一氧化二氮中以提供 5-麝香烯酮 (373)，可能是通過(guò)中間雜環(huán) 372 的斷裂。由于 5-麝香烯酮 (373) 本身易于受到一氧化二氮的攻擊，因此該反應(yīng)僅進(jìn)行部分轉(zhuǎn)化和粗物質(zhì)在重新引入氧化裂解反應(yīng)之前進(jìn)行選擇性氫化成麝香酮(374)。

方案 44. 一氧化二氮通過(guò) 5-麝香烯酮 (373) 介導(dǎo)麝香酮 (374) 的合成。

長(zhǎng)谷川科學(xué)家制備了5-麝香烯酮(373) 的所有立體異構(gòu)體，并確定(+)-(3R,5Z)- 5-麝香烯酮 ((+)-(3R,5Z)-373) 是最有效的異構(gòu)體。[292] Fehr 后來(lái)將這種異構(gòu)體量化為比天然的對(duì)映體純 (3R)-麝香酮（(–)-(R)-374，方案 45 B）強(qiáng) 10 倍以上。[293]他的合成從對(duì)稱二酮375 開(kāi)始，很容易獲得通過(guò) 371 的氧化裂解，通過(guò)跨環(huán)醛醇縮合將其轉(zhuǎn)化為烯酮376（方案 45 A）。然后通過(guò) CBS 催化將不需要的對(duì)映異構(gòu)體還原為醇 378，對(duì)所得烯酮進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，留下富集的烯酮 (S)-376。后者經(jīng)過(guò) Eschenmoser-Ohloff 碎裂，然后進(jìn)行Lindlar還原以提供(+)-(3R,5Z)-5-麝香烯酮 [(+)-(3R,5Z)-373]。后來(lái)公開(kāi)了通過(guò)對(duì)映選擇性羥醛縮合將二酮375 直接轉(zhuǎn)化為對(duì)映富集的 (S)-376（方案 45 C）。[294,295]

方案 45. A) (+)-(3R,5Z)-5-麝香烯酮 [(+)-(3R,5Z)-373] 的立體選擇性合成。 B) 天然 (–)-(R)-muscone[(–)-(R)-374] 的結(jié)構(gòu)。 C) (S)-376第二代立體選擇性合成的關(guān)鍵步驟。

最后，O'Hagan 在一項(xiàng)系統(tǒng)研究中表明，大環(huán)麝香的構(gòu)象折疊不僅受雙鍵和烷基取代基的影響，而且還受氟取代基的戰(zhàn)略位置影響。 [296]大環(huán)內(nèi)的CF2 基團(tuán)優(yōu)先采用 gauche 可以設(shè)計(jì)角位置，從而設(shè)計(jì)出最低能量的構(gòu)象。 [297]

10.2 第四類：線性和脂環(huán)式麝香

雖然所有天然麝香香氣分子都是大環(huán)的，但早在 1758 年，Andreas Sigismund Marggraf 就發(fā)現(xiàn)了第一種人造麝香，比 Heinrich Walbaum 分離出 (–)-(R)-麝香酮 [(–)-(R)-374] 早了將近 150 年。[298]以麝香酮（381，圖 28）作為其最重要代表的第二類麝香由硝基芳烴組成，雖然容易獲得，但在堿性介質(zhì)中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性以及光化學(xué)反應(yīng)性和毒性。尋找不含硝基的芳香麝香導(dǎo)致了多環(huán)麝香(PCM)，例如佳樂(lè)麝香 (382)。第三類麝香的出色穩(wěn)定性引起了生物積累問(wèn)題，這再次引發(fā)了對(duì)新結(jié)構(gòu)的探索，在此期間發(fā)現(xiàn)了線性無(wú)環(huán)麝香。第一個(gè)代表是 Helvetolide (383)[1]，在“Les Sables Roses”（路易威登，2019 年）和“La Nuit Trésor MuscDiamant”（蘭蔻，2019 年）中的含量分別為 36% 和 40%。在其較低能量的構(gòu)象中，Helvetolide (383) 模擬了一個(gè)大環(huán)，由于其馬蹄形（圖 28），通過(guò) MeC-1'' 的鍵合 s-軌道與反鍵 s 的供體-受體相互作用而穩(wěn)定*-C-1'-O 的軌道和 MeC-1'' 與 Me2C-2' 的空間相互作用。[299]偕二甲基部分的空間效應(yīng)可以通過(guò)羰基模擬，如 Romandolide (384 ),[300]在“Valentina Pink”（華倫天奴，2015 年）中占 40%。

圖 28. 硝基麝香 381、多環(huán)麝香 (PCM) 佳樂(lè)麝香 (382) 和第一個(gè)商業(yè)線性脂環(huán)麝香 Helvetolide (383) 以及第四類麝香384-387 的進(jìn)一步代表。

出于穩(wěn)定馬蹄形構(gòu)象的想法，在導(dǎo)致 Serenolide (385) 的環(huán)己基部分的另一側(cè)引入了環(huán)丙基環(huán)，這在“Artisan”(John Varvatos,2009) 中有突出的特點(diǎn)。 Serenolide 的強(qiáng)度大約是 Helvetolide (383) 的 6 倍，其中 17% 與“（Untitled）”（Maison Martin Margiela，2010）中的綠色白松香調(diào)形成了白色麝香的對(duì)比。這些線性麝香的折疊實(shí)際上非常緊湊，以至于 386 和 387 是迄今為止已知分子量最高的香氣分子（Mr325，圖 28）。 [301].

圖 29. Sylkolide (388)、Edenolide (389)、Alpinolide (390) 和 Sorbettolide (391) 以及用于研究結(jié)構(gòu)-香氣相關(guān)性的相關(guān)結(jié)構(gòu) 392-395。

通過(guò)在 Serenolide (385) 中策略性地放置雙鍵，發(fā)現(xiàn)了可生物降解的閉環(huán)結(jié)構(gòu) Sylkolide (388)。 [299]由于其低分子量，它在前調(diào)中引入了麝香香氣。 Sylkolide (388) 在“Oh，Lola！”（Marc Jacobs，2011 年）中首次亮相，并且在“玩具男孩”（Moschino，2019 年）中也有突出表現(xiàn)。除了穩(wěn)定馬蹄形構(gòu)象外，385 和 388 中的環(huán)丙基環(huán)表明酯部分的額外電子密度也是有益的，環(huán)己基丙二酸乙酯 389 也是一種有效的麝香香氣分子。 [302]它作為Edenolide (389) 被引入香水行業(yè)，并具有突出的蘋(píng)果味。它可以在“Spicebomb Extreme”（Victor & Rolf，2015）和“Fiesta Carioca”（Escada，2017）中找到 5%的含量。甚至丙烯酸酯390 也作為 Alpinolide (390) 被引入香水行業(yè)。 [303]它是調(diào)香師調(diào)色板上最青香的麝香，但由于丙烯酸功能的反應(yīng)性而停產(chǎn)。

最近推出的Sorbettolide (391)[304]具有突出的黑莓香氣。在 28 天內(nèi)降解 41% 的情況下，391 最終可生物降解，但通常生物降解是不容易的。環(huán)氧基團(tuán)在此用作負(fù)電部分，并且由于順式異構(gòu)體具有令人不快的異味，因此高跨選擇性很重要。由于這些脂環(huán)族麝香中的酯基會(huì)在 α 位誘導(dǎo)和傳遞左旋彎曲，因此Romandolide (384) 的酯部分可以被倒置而不會(huì)損失麝香香氣，如倒置二酯 392 所示（圖 29）。盡管 Helvetolide (383) 中 C-1'' 甲基的立體化學(xué)對(duì)于賦予馬蹄形彎曲至關(guān)重要，但碳原子 C-1'' 也可以被二甲基取代，如 393 的強(qiáng)烈麝香香氣所示。 [305]然而，Helvetolide (383) 的氧雜氧并不是無(wú)辜的旁觀者。它的電負(fù)性必須與受體相互作用有關(guān)，因?yàn)?carba-Helvetolide 394 沒(méi)有任何香氣印象，就像 Serenolide (386) 的carba-類似物一樣。 [306]然而，一個(gè) E 構(gòu)型的雙鍵可以取代這些第四類麝香中間部分的醚或酯功能，并且 395 也顯示出麝香特征。 [306]

方案 46. 圍繞單取代芳烴 396 的線性芳香族麝香香氣分子396-401 。

2014年，Yamamoto 和 Aida[307] 在前體396 周圍發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的線性麝香類型（方案 46）。其中，芳族取代基形成馬蹄形構(gòu)象異構(gòu)體的一側(cè)（參見(jiàn)方案 46）。該家族最有效的代表是環(huán)丁烷羧酸鹽 397，其香氣閾值為 0.55 ng/L 空氣。這些香氣劑可通過(guò) Simmons-Smith 環(huán)丙烷化398 和隨后的酯化獲得，如合成 401 的方案 46 所示。

10.3 新型麝香結(jié)構(gòu)：二烯酮、Nebulone 和 Sinfonide

通過(guò)對(duì)胡蘿卜醇 (402) 進(jìn)行臭氧分解并進(jìn)行還原處理和隨后的酸性處理，Józef Kula 發(fā)現(xiàn)了一種有趣的麝香香味劑，名為“mageritone”（404，方案 47）。 [308] 然而，麝香香氣并非源自該主要產(chǎn)品，而是源自雙鍵異構(gòu)體 405[309]，其閾值為 1.0 ng/L 空氣。[310]麝香香氣在雙閉環(huán)結(jié)構(gòu) 406 中增強(qiáng)。C-5上的叔丁基似乎必不可少，因?yàn)?(3E,5Z)-5-異丙基-7-甲基庚-3,5-二烯-2-酮沒(méi)有香氣。 [311] 二叔丁基類似物 407（方案 47）比 406 更強(qiáng)烈，但也具有更多的花香紫羅蘭酮特征。然而，通過(guò)硅烷取代增加空間體積超過(guò)了 408（方案 47）的高閾值所明顯的尺寸，[312]盡管不能排除這種硅烷取代的額外電子效應(yīng)。 [313]

方案 47. 發(fā)現(xiàn)作為臭氧分解副產(chǎn)物的母體二烯酮麝香 405 和隨后的胡蘿卜醇 (402) 的羥醛反應(yīng)以及一系列不同的二烯酮麝香基序 406-412。

具有柔性側(cè)鏈的二甲基環(huán)戊烯 409的閾值為 0.26 ng/L 空氣，這是迄今為止報(bào)道的最強(qiáng)烈的二烯酮麝香。 [314]乙酰基環(huán)己烯410 中的二烯系統(tǒng)被新戊基取代后，幾乎是平面的，并且具有0.90 ng/L 空氣的略高閾值（方案 47）。許多二烯酮麝香表現(xiàn)出青香的副香調(diào)，這些也出現(xiàn)在最近發(fā)現(xiàn)的代表物411和412中也發(fā)現(xiàn)，其中二烯酮基序是多環(huán)的一部分。 [315]

然而，麝香香氣分子也可以融入木質(zhì)香調(diào)。 409的 γ,δ-雙鍵的選擇性氫化完全消除了麝香的特性，而 413（圖 30）聞起來(lái)與完全氫化的 414 相似，但具有 415 的木香特性。409的α,β-雙鍵的選擇性氫化保留了麝香，但將其轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典的Cashmeran (417) 的麝香-木質(zhì)香氣，通常被稱為羊絨木。 [316] Cashmeran(417) 最近變得非常流行，而且在“Dans Tes Bras”（Frédéric Malle，2008）和“Duro”（Nasomatto，2007）中提高了 25% 的用量水平。

圖 30. 部分或完全氫化的二烯酮麝香和Cashmeran(417) 以及一些分子模擬的羊絨香氣分子 418 和 419 之間的結(jié)構(gòu)-香氣轉(zhuǎn)換。

由于新的 Cashmeran 型香氣劑 416 的香氣閾值為 25.0 ng/L 空氣，相當(dāng)微弱，因此它啟發(fā)了氫化茚系統(tǒng)418和419 的設(shè)計(jì)，其中靈活的丁酮側(cè)鏈與偕二甲基連接基團(tuán)。分子模型表明羰基滲透物與 417 的一個(gè)偕二甲基和 418 的叔丁基的相對(duì)距離相似，如圖 30 所示。對(duì)映異構(gòu)體 418 和 419 都是通過(guò)涉及烯醇活化催化的新型Michael反應(yīng)合成的。[317]只有 (R)-對(duì)映異構(gòu)體 418 具有在相應(yīng)的二烯酮中增強(qiáng)的Cashmeran的香氣，但兩者都比Casmeran(417) 弱。 [317]兩種 Cashmeran (417) 對(duì)映異構(gòu)體聞起來(lái)相似，強(qiáng)度相當(dāng)，閾值分別為 1.1 ng/L 空氣和 1.4 ng/L 空氣。[317]

麝香 77 (420) 以其實(shí)驗(yàn)室期刊號(hào) LRG-1277 (LRG =labatoire de recherche de Grasse) 命名，是一種已停產(chǎn)的麝香，具有不尋常的嘧啶滲透載體 [318]（圖 31）。將 Cashmeran (417) 的羰基滲透物變?yōu)猷奏げ糠謺?huì)產(chǎn)生 Sinfonide (421)，這是一種最近推出的木質(zhì)麝香。 [319] 它的氫化類似物 422 也用于香水中，名為 Ambertonic (422)。在 422 中，木質(zhì)和琥珀香氣在前調(diào)中，而麝香的香氣在后調(diào)中出現(xiàn)。 Sinfonide (421) 出現(xiàn)在“Rose Magnetic”（Essential Parfums，2018 年）中，并與 Ambertonic（422）和另一種名為 Nebulone（423）[320]的Cashmeran衍生物一起出現(xiàn)在“Polo Ultra Blue”（Ralph Lauren， 2018）。

圖 31. 母體嘧啶麝香麝香 77 (LRG 1277, 420)、相應(yīng)的 Cashmeran (417) 類似物 Sinfonide (421) 和 Ambertonic (422)，以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的 1,3-二惡烷麝香 Nebulone (423) 和其較干燥的木質(zhì)琥珀香氣衍生物 424 (Trisamber)、425 (Amber Xtreme) 和 426 (Operanide)。

Nebulone(423) 是Cashmeran縮醛和醚系列中的第一個(gè)，在“Miracle Forever”（蘭蔻，2006 年）中的使用率為 5.7%。至于 Sinfonide (421) 和 Ambertonic (422)，他們從麝香到木質(zhì)-琥珀香氣過(guò)渡，而在 Trisamber (424) 中，琥珀香氣已經(jīng)占主導(dǎo)地位。 [321]這已與“只有勇敢的極端”（Diesel，2016）中的 Cashmeran (417) 一起使用。更受歡迎、更強(qiáng)烈和更琥珀香氣的是偕二甲基類似物 Amber Xtreme (425)。[321]它被用于“Invictus”（Paco Rabanne，2013），伴隨著不飽和縮酮類似物 Operanide (426)，賦予木質(zhì)、苔蘚的香氣。 [322] 丙酮化物 426 可以由 Cashmeran (417) 通過(guò)以下方法制備氫化物還原并消除相應(yīng)的醇，然后在路易斯酸存在下環(huán)氧化并與丙酮反應(yīng)。Operanide 在“Y Eau de Parfum”（Yves Saint Laurent，2018 年）中的使用率為 3%。

11. 預(yù)測(cè)：香精的未來(lái)

香精成分將繼續(xù)占據(jù)不同領(lǐng)域許多專家的研究方向。隨著人類對(duì)環(huán)境安全方面的關(guān)注度日益增強(qiáng)，化學(xué)家仍面臨著發(fā)現(xiàn)具有誘人嗅覺(jué)特征的新化合物的挑戰(zhàn)。他們將比以往任何時(shí)候都更加努力尋找可持續(xù)且具有成本效益的化學(xué)和生物化學(xué)生產(chǎn)路線。其他學(xué)科也開(kāi)始了嗅覺(jué)之旅。事實(shí)上，大量嗅覺(jué)受體 (ORs) 在鼻子外（例如在腸道內(nèi)）[323] 的作用才剛剛開(kāi)始被理解，估計(jì) 90% 的 ORs 仍然是未知的。 [324]這支持了香氣分子對(duì)健康和幸福產(chǎn)生積極影響的觀點(diǎn)，正如傳統(tǒng)的芳香療法利用香精那樣。相關(guān)科學(xué)研究將以開(kāi)發(fā)可能具有超越嗅覺(jué)特性的新成分[325]為指導(dǎo)和支持。最后，我們對(duì)嗅覺(jué)的理解已經(jīng)從簡(jiǎn)單的鎖匙模型發(fā)展到更復(fù)雜的受體集合組合激活。因此，人工智能的出現(xiàn)和計(jì)算方法的指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)可能正朝著推翻香料化學(xué)經(jīng)驗(yàn)性質(zhì)的方向進(jìn)行良好的發(fā)展。

對(duì)于消費(fèi)者而言，香水正在從一種業(yè)余愛(ài)好演變?yōu)槲覀內(nèi)粘Ｉ畹闹匾?。雖然人們?cè)?1980 年代有一種標(biāo)志性的香味來(lái)創(chuàng)造持久的記憶，但他們?cè)?990 年代發(fā)現(xiàn)香水是時(shí)尚單品，而在 2000 年代，他們希望通過(guò)季節(jié)性創(chuàng)作和分享來(lái)流行。2010 年代小眾和獨(dú)立品牌的興起讓個(gè)人主義香水愛(ài)好者擁有了一個(gè)龐大的香水庫(kù)，可以根據(jù)自己的心情從中進(jìn)行選擇，并將自己與他人區(qū)分開(kāi)來(lái)。隨著更多時(shí)間花在屏幕前，人們渴望另類的感官維度，[326]嗅覺(jué)藝術(shù)正在成為一種當(dāng)代藝術(shù)形式。[327, 328 , 329 ] 這在日本自古以來(lái)就通過(guò)香道(kōdō)儀式而聞名。無(wú)論是否有意，嗅覺(jué)都將保持它一直以來(lái)的樣子：一種交流的媒介。